Antikoagulation

Antikoagulation und Thrombozytenhemmer

Die Antikoagulation durch Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer ist häufiger Bestandteil der Behandlung kardialer und vaskulärer Erkrankungen. Da diese Medikamente das Blutungsrisiko deutlich erhöhen, sollte der Chirurg die Indikationen, Wirkungen und Nebenwirkungen kennen.

Antikoagulanzien

Eine Antikoagulation wird mit Vitamin-K-Antagonisten, Heparinen, Fondaparinux (Arixtra®), Dabigatran (Pradaxa®) oder Rivaroxaban (Xarelto®) vorgenommen.

Vitamin-K-Antagonisten

Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin oder Phenprocoumon hemmen die Synthese von Gerinnungsfaktoren in der Leber, die Vitamin-K abhängig gebildet werden. Sie werden hauptsächlich eingesetzt, um thromboembolische Komplikationen zu vermeiden. Deshalb werden sie nach Lungenembolie, tiefer Beinvenenthrombose, bei Vorhofflimmern und nach mechanischem Herzklappenersatz eingesetzt. Die Gerinnungshemmung wird mit dem Quick-Test oder als INR (International Normalized Ratio) angegeben. Beim Gesunden beträgt der INR logischerweise 1. Bei einer effektiven Gerinnungshemmung sollte der INR zwischen 2 und 3 liegen und bei sehr intensiver Hemmung über 3 betragen (z.B. bei mechanischer Herzklappe). 

Bei operativen Eingriffen ist eine Antikoagulation äußerst unerwünscht, weil sie zwangsläufig zu Blutungen führt. Kleine Eingriffe an Körperoberflächen sind unter Antikoagulation möglich. Bei größeren Eingriffen oder solchen mit hohem Blutungsrisiko sollte ein INR um 1,5 angestrebt werden. Besteht aufgrund der Grunderkrankungen ein hohes Risiko thromboembolischer Komplikationen, dann wird eine Überbrückung mit niedermolekularem (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (nur nach mechanischem Klappenersatz oder Kontraindikationen von NMH) erwogen. Allerdings gibt es gegenwärtig gute Hinweise dafür, dass durch die Heparingabe die Blutungen zunehmen, aber die thromboembolischen Komplikationen nicht vermieden werden. Gemeinsam mit dem Kardiologen sollte entschieden werden, ob eine Überbrückung überhaupt erforderlich ist. Üblicherweise normalisiert sich die Gerinnung innerhalb von 4-7 Tagen auf akzeptable Werte, so dass der Eingriff durchgeführt werden kann.

Besteht eine dringliche Operationsindikation sollten 2 mg Vitamin K applizieren. Nach i.v. Gabe ist der Effekt nach 12 Stunden und nach oraler Gabe nach 24 Stunden erkennbar. Die Vitamin-K-Gabe kann höher dosiert werden (z.B. 10 mg), um eine aktive Blutung zu stoppen. Ist eine sofortige Antagonisierung erforderlich, dann bleibt nur die Gabe von PPSB.

Vorhofflimmern

Bei  Vorhofflimmern und zusätzlichen Risiken gemäß des CHA2DS-VASc-Score besteht ein zunehmendes Risiko, einen Schlaganfall zu erleiden. Patienten ab einem Score von 1 sollten gemäß der Leitlinien antikoaguliert werden.

 

CHA2DS2-VASc 
Score
Risiko des
Apoplex pro
100 Patientenjahre
0-2
1,4-4,0
3-4
5,9-8,5
>4
12,5-18,2

 

CHA2DS2-VASc-Score

jeweils 1 Punkt Herzinsuffizienz
Arterielle Hypertonie
Diabetes mellitus
Alter über 65 Jahre
Weibliches Geschlecht
Gefäßkrankheit
jeweils  2 Punkte Z.n. Apoplex
Alter über 75 Jahre

Heparine

Unfraktioniertes Heparin (UFH) ist ein Gemisch aus langkettigen Mukopolysacchariden mit einer Halbwertszeit von ungefähr zwei Stunden. UFH werden gleichermaßen hepatisch und renal eliminiert. Durch enzymatische Depolymerisation entstehen unterschiedliche niedermolekulare Heparine (NMH), die sich in ihren Wirkungen unterschieden. Die NMH bezeichnen eine Substanzklasse unterschiedlicher Präparate, die nicht beliebig austauschbar sind. Sie haben eine Halbwertszeit von ungefähr vier Stunden und werden überwiegend renal ausgeschieden. Deshalb sollte auf die Dosierung und Indikationen der einzelnen Präparate bei einer Niereninsuffizienz geachtet werden. Alle Heparine binden an AT III und ändern die Konformation des Moleküls. Dadurch kann AT III die aktivierten Faktoren Xa und IIa viel schneller inaktivieren als ohne Heparin. Um AT III so zu ändern, dass es Thrombin bzw. Faktor IIa hemmt, müssen sich 18 Zuckereinheiten anlagern. Um den Faktor Xa zu hemmen reichen 5 Monosaccharideinheiten aus. Die kleineren NMH-Moleküle sind mithin nicht in der Lage, AT III so zu ändern, dass der Faktor IIa ausreichend gehemmt wird. Bei den UFH beträgt die Anti-Faktor-Xa/Anti-Faktor-IIa-Ratio 1:1. Dieses Verhältnis ist bei den NMH zugunsten des Anti-Faktor-Xa verschoben.

Wirkung der Heparine

Die Wirkung der UFH kann gemessen werden, weil sie auf Thrombin (Faktor II) wirken. Die aPTT ist der geeignete klinische Parameter, um den Effekt der UFH zu steuern. Die NMH sind dadurch aber nicht kontrollierbar. Hier wäre eine Anti-Xa-Bestimmung erforderlich, die allerdings nur die Kumulation der NMH anzeigt, aber nicht das Risiko für Blutungskomplikationen. Bei einem Anti-Xa-Spiegel von über 1,5 IE/l sind vermehrte Blutungen wahrscheinlich. Nur bei sehr starker Überdosierung verlängert sich bei NMH-Gabe auch die aPTT. Die Bioverfügbarkeit der NMH ist deutlich besser als die der UFH und sie wirken doppelt so lange. Es sollte unbedingt berücksichtigt werden, dass die UFH primär über die Leber und die NMH über die Niere eliminiert werden. So beträgt die Halbwertszeit von Enoxaparin bei Gesunden ca. sieben Stunden, bei moderater Niereninsuffizienz mit einer GFR von 30–60 ml/min verlängert sie sich auf ca. 11 Stunden und bei einer schweren Niereninsuffizienz mit einer GFR von 15–30 ml/min sogar auf ca. 16 Stunden. Bei einer Niereninsuffizienz sollte die Dosis deshalb adjustiert werden, um eine Kumulation zu meiden. Für die verschiedenen NMH gelten unterschiedliche Vorgehensweisen. Bei Enoxaparin soll zum Beispiel bei einer GFR unter 30 ml/min die Dosis zur Thromboseprophlyaxe um 25 % reduziert werden. Wird in diesen Situationen eine therapeutische Dosierung gewählt, dann sollte sie um 50 % vermindert werden.

Thromboseprophylaxe

Obgleich es für jede Art der medikamentösen Anwendung gute Indikationen gibt, werden überwiegend Heparine zur Prophylaxe angewendet, wobei die NMH die UFH weitgehend verdrängt haben. Während die UFH als Low-dose-Heparinisierung (3 x 5000 IE/Tag) früher als das etablierte Verfahren zur Thromboseprophylaxe galten, wurden sie durch die tägliche einmalige Gabe von NMH ersetzt. Aufgrund der längeren Halbwertszeit und besseren Bioverfügbarkeit der NMH sind sie genauso effektiv wie die UFH. Die präparatebedingten Unterschiede sollten beachtet werden. Bei Patienten mit einem sehr hohen Risiko werden NMH zweimal täglich gegeben oder kontinuierlich UFH in einer Dosierung von 15000 IE/Tag.

Blutungskomplikationen sind nach korrekter Applikation der Heparine selten. Bei einer eindeutigen und starken Überdosierung kann unter aPTT-Kontrolle der Effekt der Heparine mit Protamin antagonisiert werden.

Heparininduzierte Thrombozytopenie

Der klinisch bedeutendste Vorteil der NMH, neben ihrer Praktikabilität, ist das geringe Risiko, eine heparininduzierte Thrombozytopenie (HIT) auszulösen. Die HIT wird in zwei Arten eingeteilt. Während der Typ I mit ca. 10 % relativ häufig ist und nur durch einen vorübergehenden Abfall an Thrombozyten auffällt, ist der Typ II selten und gefährlich. Bei der HIT I fallen die Thrombozyten selten unter 100 000 und erholen sich spontan. Heparin muss nicht ersetzt werden. Bei der HIT II werden Antikörper gebildet, die gegen Komplexe aus Thrombozytenfaktor 4 und Heparin gerichtet sind. Sie aktivieren Thrombozyten und bilden Thrombin, wenn Heparin anwesend ist. Dadurch werden massive Thromboembolien ausgelöst. Bei UFH tritt die HIT II bei 2–3 % und bei NMH nur bei etwa 0,3 % auf. Die NMH reduzieren somit das Risiko, eine HIT II zu erleiden, um das 10fache. Um die gefährliche HIT II nicht zu übersehen, wird bei jeder Heparinapplikation die Thrombozytenzahl kontrolliert. Wenn der Patient in den letzten 100 Tagen keine Heparine erhalten hat, dann tritt die HIT meistens zwischen dem 5. und 10. Tag nach der Exposition auf. Sie kann aber auch innerhalb von Stunden induziert werden, wenn kürzlich Heparine appliziert wurden. Da der Thrombozytenabfall bis zur dritten Woche mit einem Maximum zwischen dem 5. und 14. Tag auftreten kann, sollten in diesem Zeitraum die Thrombozyten mehrfach kontrolliert werden. Auch wenn sich kein Thrombozytenabfall nachweisen lässt, aber der Verlauf durch unerklärliche Gefäßverschlüsse gekennzeichnet ist, sollte an eine HIT II gedacht und die Diagnose durch den Nachweis von Antikörpern bestätigt werden. Bei einer HIT II ist sofort jede Heparin-Applikation zu unterlassen und durch Heparinoide oder Hirudin zu ersetzen. Gelegentlich wird übersehen, dass Heparin auch in PPSB oder AT-III-Präparaten oder manchmal in Spüllösungen (Katheter, Dialyse) enthalten sein kann.

Verdacht auf HIT

Wenn der Verdacht auf eine HIT besteht, dann ist das NMH sofort abzusetzen und die HIT durch den Nachweis von Heparin-Antikörpern zu bestätigen. Zur Antikoagulation können dann Heparinoide oder Thrombininhibitoren (Lepirudin) eingesetzt werden. Eine Therapie mit Refludan® (Hirudin-Lepirudin) oder Orgaran® (Danaparoid-Natrium) ist erst einzuleiten, wenn die Diagnose bestätigt wurde und eine weitere Thromboseprophylaxe erforderlich ist. Nach Beendigung der Heparingabe steigen die Thrombozyten nach vier bis 14 Tagen wieder an. Allerdings bleibt das erhöhte Thromboserisiko noch über Wochen bestehen.

Fondaparinux (Arixtra®)

Arixtra® ist ein synthetisch hergestelltes Pentasaccharid mit einer Halbwertszeit von ungefähr 17 Stunden, das antithrombinvermittelt Faktor Xa hemmt. In einer Dosierung von 2,5 mg s.c. tgl. scheint es so effektiv wie NMH zu sein. Außerdem wird es erst sechs Stunden nach der Operation gegeben. Da es über eine sehr lange Halbwertszeit (ca. 18 Stunden) verfügt, ist eine einmalige Gabe ausreichend. Allerdings besteht ein hohes Akkumulationsrisiko, wenn es nicht renal eliminert werden kann, so dass es bei einer Niereninsuffizienz kontraindiziert ist. Eine fragliche HIT wurde auch schon beobachtet. Allerdings ist eine Kontrolle der Thrombozyten nicht erforderlich. Selten sind allergische Reaktionen und ein Anstieg der Transaminasen. Es ist für die Thromboseprophylaxe sowie Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose und Lungenarterienembolie zugelassen.

Dabigatran (Pradaxa®)

Ein oral wirksamer hochselektiver reversibler direkter Thrombin-Inhibitor, bei dem keine Dosisanpassung erforderlich ist.

Der max. Plasmaspiegel wird innerhalb von 0,5-2 Stunden erreicht. Die Halbwertszeit beträgt 12-14 Stunden. Die Elimination erfolgt zu 80% renal, so dass eine Niereninsuffizienz unbedingt beachtet werden muss.

Als Indikationen gelten bisher die Thromboseprophylaxe (Hüft- und Knieoperationen) sowie die Schlaganfall- und Emboliprävention bei nicht valvulärem Vorhofflimmern (mit Risikofaktoren). Hierzu wurde früher eine Marcumartherapie erforderlich. Heute wird auch die Beinvenenthrombose oder Lungenarterienembolie damit behandelt.

 

  Schlaganfall/Embolie Thromboseprophylaxe
Standard 2mal 150 mg 1mal 220 mg
Reduziert 2mal 110 mg 1mal 150 mg

 

Wie bei jeder Antikoagulation besteht ein hohes Blutungsrisiko. Pradaxa sollte deshalb nach folgendem Schema abgesetzt werden.

 

GFR in ml/min Hohes Blutungsrisiko oder größerer Eingriff Standardrisiko
>80 2 Tage vorher 1 Tag vorher
50-80 2-3 Tage vorher 1-2 Tage vorher
30-50 4 Tage vorher 2-3 Tage vorher

 

Aufgrund der kurzen Halbwertszeit ist ein Bridging mit Heparinen im Allgemeinen nicht notwendig. Ist die Hämostase vollständig, dann kann mit Pradaxa wieder begonnen werden.

Rivaroxaban (Xarelto®)

Xarelto® ist ein oral verfügbarer Faktor-Xa-Hemmer. Er hemmt direkt den freien und fibringebundenen Faktor Xa sowie die Prothrombinase-Aktivität. Alle anderen Faktoren des Gerinnungssystems als auch die Thrombozytenaggregation werden nicht gehemmt. Er wird einmal täglich oral gegeben und ist zurzeit leider nur für traumatologische Fälle zugelassen.

Rivaroxaban wird mit einer Dosis von 10 mg einmal tgl. appliziert. Eine Dosisanpassung ist in keinen Fällen erforderlich. Bei einer GFR unter 30 ml/min sollte es keinesfalls gegeben werden. Die erste Dosis wird 6-10 Stunden nach der Operation angeordnet. Danach einmal täglich. Ein Monitoring ist nicht erforderlich.

Sollten unkontrollierte Blutungen auftreten kann PPSB oder Faktor rVIIa versucht werden. Ein Antidot ist nicht verfügbar.

PDK: Es gilt dasselbe wie für Clexane. 18 Stunden vor Legen oder Entfernen darf Rivaroxaban nicht gegeben werden. Sechs Stunden nach Legen oder Entfernen kann es wieder eingenommen werden.

 

Überprückung der Antikoagulation

Ob eine Überbrückung der Antikoagulation notwendig ist oder ob die Antikoagulation einfach pausiert werden kann, sollte gemeinsam mit dem Kardiologen oder Angiologen besprochen werden, weil das individuelle Risiko entscheidend ist. Das "blinde" Überbrücken mit Heparinen führt nämlich zu mehr Blutungen, ohne das Risiko der thromboembolischen Komplikation zu verringern.

Zustand Überbrückung erforderlich Überbrückung nicht erforderlich
Mechanische Herzklappe Mitralklappe, zwei oder mehr Herzklappen, nicht-zweiflüglige Aortenklappe, Aortenklappenersatz mit Risiken Zweiflüglige Aortenklappe, Aortenklappenersatz ohne Risiken
Vorhofflimmern CHA2DS2-VASc-Score über 3, früherer Apoplex oder Herzthrombus Kein früherer Apoplex, oder Herzthrombus, CHA2DS2-VASc-Score unter4
Venöse Thombembolie Schwere Thrombophilie, Thromboembolie innerhalb der letzten 3 Monate Thromboembolie länger als 3 Monate zurück und ohne Risiken (Tumor, Bluterkrankung)

Vitamin-K-Antagonisten werden üblicherweise fünf Tage vor dem Eingriff abgesetzt und durch NMH/Heparine ersetzt, wenn der INR unter 2 beträgt. Enoxaparin mit 1 mg/kg KG alle 12 Stunden ist zum Bridging geeignet. Bei Niereninsuffizienz wird dagegen unfraktioniertes Heparin verwendet. Enoxaparin wird 24 Stunden vor der Operation abgesetzt und der INR kontrolliert. Die Heparingabe wird 6 Stunden vor der Operation gestoppt.

Nach einer normalen Operation ohne zusätzlichem Blutungsrisiko wird nach 24 Stunden der Vitamin-K-Antagonist wieder angesetzt. NMH werden in voller präoperativer Dosierung nach 48 Stunden appliziert, bis der INR im therapeutischen Bereich liegt, und danach abgesetzt.

Thrombozytenaggregationshemmer

Die primäre Hämostase wird durch Thrombozytenaggregationshemmer beeinträchtigt, die unterschiedlich wirken. Sie verändern nicht die Anzahl der Thrombozyten, sondern beeinflussen nur einige wenige, aber wichtige Schlüsselfunktionen. Neben Acetylsalicylsäure werden Clopidogrel oder Prasugrel eingesetzt.

Acetylsalicylsäure

Acetylsalicylsäure (ASS) hemmt zum Beispiel die Cyclooxygenase-1 und damit die Bildung von Thromboxan A2, wodurch die weitere Aggregation von Thrombozyten erschwert wird. Da alle anderen Mechanismen der Thrombozytenreaktion erhalten bleiben, ist die Funktion nicht in toto gestört. Die Wirkung von ASS ist irreversibel und bereits durch eine einmalige Dosis erreichbar. Bei den meisten Patienten reichen bereits 50–100 mg ASS zur Hemmung aus. Wenige Patienten benötigen bis zu 400 mg ASS, um eine verlängerte Blutungszeit zu erreichen. Bei manchen Patienten hat ASS keinen Effekt. Die Wirkung lässt erst durch neue, nicht gehemmte Thrombozyten nach. Da die Lebensdauer der Thrombozyten neun bis zehn Tage beträgt, sind nach ungefähr vier bis fünf Tagen ca. 50 % der Thrombozyten wieder voll funktionstüchtig, was bei normaler Thrombozytenzahl zur Operation ausreichend sein sollte. 

Wenn ASS zur Primärprophylaxe eingesetzt wird, dann wird ASS perioperativ abgesetzt und mindestens 7 Tage abgewartet. Ein Periduralkatheter kann auch unter der Einnahme von 100 mg ASS angelegt werden. Wenn eine Sekundärprophylaxe mit ASS erforderlich ist, dann sollte ASS NICHT abgesetzt werden, obgleich das Blutungsrisiko auf das 1,5fache zunimmt.

P2Y12-Hemmer

Außer ASS sind auch noch die irreversiblen ADP-Hemmer wie Prasugrel, Ticagrelor oder Clopidogrel verfügbar. Sie haben einen anderen Wirkmechanismus als ASS. Sie unterdrücken das ADP-abhängige Freisetzen von Fibrinogen und dessen Bindung an den GP-Komplex. Die ADP-Hemmer blockieren die Funktion ebenfalls irreversibel, so dass sie auch für 10 Tage abgesetzt werden sollten, um Blutungskomplikationen zu vermeiden.

Clopidrogel hat eine schlechte Bioverfügbarkeit, weil es zu ca. 85% zu unwirksamen Metaboliten umgebaut wird.  Einige Medikamente (wie Omeprazol) beeinflussen diese Umwandlung und schwächen damit die Wirkung von Clopidrogel ab. Wird Clopidrogel in üblicher Dosis von 75 mg appliziert, dann wird der optimale Wirkungseintritt erst nach einigen Tagen erreicht. Deshalb wird eine rasche Aufsättigung mit 300 mg empfohlen, um einen raschen Effekt zu bewirken. Prasugrel mit normaler Dosis vom 10 mg wird mit 60 mg aufgesättigt. Ticagrelor hemmt die Thrombozyten reversibel, aber es führt zu deutlich mehr Blutungen. Inwieweit die Thrombozytenfunktion durch die Hemmer tatsächlich beeinträchtigt ist, offenbaren nicht die Routinewerte. Erst eine klinisch verlängerte Blutungszeit von etwa zwei Minuten ist manchmal der erste Hinweis, dass der Patient Medikamente eingenommen hat. Eine Funktionsuntersuchung (z.B. mit dem PFA-100) würde das bestätigen.

Koronare Intervention

Nach einer koronaren Intervention besteht ein stark erhöhtes Risiko, dass sich das eröffnete koronare Gefäß wieder durch einen Thrombus verschließt. Deshalb erhalten alle Patienten eine duale Thrombozytenfunktionshemmung, die aus einer lebenslangen Einnahme von 100 mg ASS und einer zusätzlichen Einnahme von P2Y12-Hemmern besteht. Das Thromboserisiko ist nach Ballondilatation innerhalb der ersten 14 Tage erhöht, sinkt dann deutlich ab und steigt wiederum nach vier Wochen an. Geplante Operationen sollten deshalb bevorzugt zwischen der zweiten du vierten Woche stattfinden. Werden „Bare-Metal-Stents“ (BMS) implantiert, dann ist das Risiko in den ersten vier bis zehn Wochen stark erhöht, so dass die Operationen erst nach drei Monaten geplant werden sollten. Einige Stents werden mit antiproliferativen Substanzen beschichtet, die die Restenoserate vermindern, aber zugleich die Endothelialisierung verzögern. Dadurch sind diese „Drug-eluting-Stents“ (DES) über einen längeren Zeitraum besonders gefährdet. Eine duale Hemmung ist hier für mindestens ein Jahr erforderlich, so dass elektive Operationen in dieser Zeit möglichst nicht durchgeführt werden sollten.

Bei diesen Patienten sollte das Risiko von Blutungen gegen das kardiale Risiko einer Okklusion sorgfältig abgewogen werden. Bei Risikopatienten sollte deshalb gemeinsam mit dem Kardiologen entschieden werden, ob die Aggregationshemmer eher abgesetzt werden sollten oder ob man das Risiko der Blutung in Kauf nimmt. Das reflexhafte Absetzen der Aggregationshemmer bei allen Patienten ist falsch und erhöht bei einigen Patienten sogar das kardiale Risiko. Besonders bei peripheren Eingriffen oder bei einem überschaubaren Operationsfeld kann auch unter Fortsetzen der Hemmung operiert werden – allerdings mit einem erhöhten Blutungsrisiko.

Als wertvolle Alternative können kurz wirksame GP-IIb/IIIa-Antagonisten intravenös appliziert werden, die besser zu steuern ist. Es sollte beachtet werden, dass die Heparingabe keine echte Alternative für Thrombozytenaggregationshemmer sind.

Desmopressin

Bei einer Thrombozytopathie kann die Gabe von Desmopressin (Minirin®) indiziert sein, um Blutungskomplikationen zu vermeiden. Desmopressin steigert die Adhäsion und Aggregation der Thrombozyten und erhöht den vWF (von Willebrand-Faktor) und den Faktor-VIII-Konzentrat um das Zwei- bis Vierfache. Die Wirkung tritt nach 15 bis 30 Minuten ein und dauert bis zu 12 Stunden an. Man gibt 0,3–0,4 µg/kg KG (entspricht ca. 1 Amp./10 kg KG) in einer Kurzinfusion über 30 Minuten. Die Gabe kann alle 12 Stunden bis maximal sieben Tage wiederholt werden, wobei allerdings ein Wirkungsverlust eintritt. Nach der Gabe von Desmopressin kann eine „Flush-Symptomatik“ mit niedrigem Blutdruck und erhöhter Pulsfrequenz auftreten, die nicht mit einer Unverträglichkeit verwechselt werden sollte. Auf eine Flüssigkeitsbilanz sollte unbedingt geachtet werden, weil in seltenen Fällen eine Hyponatriämie mit Krampfneigung droht.